《Nature》誉为“糖之父”的Seeberger打破世界纪录,史上最长人工合成多糖

多糖是一类像核酸、卵白质的生物大分子,在生命过程中施展着主要的感化。因为多糖的构造复杂并且存在微观不均一性,其合成又没有像核酸和卵白质那样有固定的模板能够遵循,是以多糖的合成问题历久困扰着合成化学家。阿拉伯半乳聚糖(Arabinogalactan)是一种主要的多糖,它是结核分枝杆菌细胞壁的主要构成成分,与细菌的存活力和致病力相关。该分子由一条半乳聚糖链(A链)和两条慎密接近的阿拉伯聚糖链(B链)所构成(图1),具有高度分支的构造,其化学合成不光为结核分枝杆菌细胞壁生物合成机制的阐释供应根蒂,并且有助于斥地预防结核病的新型糖疫苗。正因为如斯,该多糖分子近二十年来一向吸引着国表里糖化学研究小组的乐趣;然而该分子构造复杂,其人工合成存在伟大的挑战性。

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图1.阿拉伯半乳聚糖的构造示意图

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2017年,北京大学医学部叶新山课题组从简洁的单糖原料出发,采用他们前期所成长的基于糖基供体“预活化”的一釜寡糖合成策略(Angew.Chem.Int.Ed.,2004,43,5221),以克级规模实现了寡糖链的大量制备;而且行使构象受限的糖基供体高立体选择性地构建1,2-顺式糖苷键;随后再次使用“预活化”一釜寡糖合成策略离别完成了两条多糖链(A链和B链)的快速组装;最后采用他们本身成长的糖基化回响偶联剂(Synlett,2006,2846),经[31+31+30]糖基化回响将两条B链与A链定点对接,顺利实现了高度分支化、由92个单糖单元所构成的阿拉伯半乳聚糖的首次全合成。

功效介绍比来,受到主动合成多核苷酸和多肽的开导,德国马普研究所的PeterH.Seeberger传授课题组在主动多糖合成装配(AGA)中,经由201个步伐,仅用188小时就合成出了100个链段长度的多糖碳水化合物,一举打破了之前92的记录,收率为5%。他们还将合成的30和31个链段长度的寡糖[31+30+30+30+30]经由偶联回响制备出151个链段长度的枝链聚甘露糖苷,收率41%。这一研究提出了一种快速合成构造确定的长链多糖化合物的方式,必将有利促进生物和材料科学的成长。

100个链段长度的直链多糖的合成

图1.直链多糖的主动合成过程。(A)概念:每个过程由4步构成:酸洗、糖基化、珍爱未回响的亲核基团、脱珍爱以进行下一个轮回;(B)主动合成100个链段的α-(1-6)-多甘露糖苷4。

为了合成100个链段长度的直链多糖化合物,研究者在AGA中到场含有光裂解基团的聚苯乙烯Merrifield树脂和19μmol的甘露糖2进行回响,每个过程由4步构成:①酸洗20分钟,以去除残留的碱;②糖基化回响20-60分钟,甘露糖为5-6.5当量;③珍爱未回响的亲核基团30分钟;④脱除Fmoc碳酸酯珍爱基团14分钟,以进行下一个糖基化回响。上述4个步伐反复进行就能络续增加多糖的链长。

跟着多糖链长的络续增加,糖基化回响时间随之增加,链长为40时,时间从20分钟增加到40分钟,跨越80后,糖基化时间耽误到60分钟,经由188小时后多糖链段增进到100。最初到场了9g甘露糖2,最终获得了39mg的α-(1-6)-聚甘露糖苷3,收率为5%。经由主动合成方式,研究者合成了最长链段的多糖化合物,大大降低了合成时间。151个链段长度的枝链多糖的合成

图2.从30个和31个链段长度的聚甘露糖苷(7、8和10)偶结合成151个链段长度的支链聚甘露糖苷12。(A)行使AGA合成30链段长度的聚甘露糖苷7和8;(B)合成31个链段长度的聚甘露糖苷10;(C)8和10偶联回响获得11。

为了制备出枝状构造的多糖,研究者以树脂5为载体,甘露糖2为原料,经由45小时合成了线性α-(1-6)-聚甘露糖苷6,在光解、三氯乙腈或脱氧氟处理后获得了化合物7和8。随后研究者以甘露糖2和分支构造9合成了31个链段长度的聚甘露糖苷10。

他们以三氟甲磺酸银-茂铁二氯化物为活化剂,以6当量的化合物8和10合成了151个链段长度的枝状多糖11,收率为78%,同时还发生了20%的121个链段长度的副产品。

在化合物11中到场甲醇钠处理16小时,以去除148个酯基珍爱基体,然后通入氢气,以钯/碳为催化剂,氢化72小时去除302个苄基醚和1个Cbz珍爱基团,最终获得了完全脱珍爱的化合物12,收率41%,经由1H、13CNMR以及MALDI-mass剖析确定了支链12是迄今为止人工合成的最长枝链多糖。

小结

德国马普研究所的PeterH.Seeberger传授课题组在AGA中以PS树脂为载体、甘露糖2为原料,仅耗时188小时就合成了100个链段长度的聚甘露糖苷化合物,收率5%,一举打破了92个链段长度的记录。每个过程包罗酸洗、糖基化、珍爱和脱珍爱四个步伐,反复这个过程就能络续增加多糖的链长,跟着多糖链长的络续增加,糖基化回响时间随之增加,链长跨越80后,糖基化时间提高到60分钟。他们还以链长30的直链聚甘露糖苷7和8,链长31的枝链聚甘露糖苷10为原料合成了151个链段长度的枝状多糖11,在脱除了148个酯基、302个苄基醚和1个Cbz珍爱基团后,获得了迄今为止最长的枝链多糖化合物,收率41%。

作者简介:

PeterH.Seeberger传授(2010年Nature杂志称其为“糖之父”)历久以来专注于糖物质科学的研究,其研究范畴包罗了化学、生物学、工程学、医学、药学和材料学等多个既各自自力,又极具交叉的方面。迄今,他已揭橥的论文跨越300篇,个中“Science”和“Nature”的系列文章近10篇;担当数个国际有名学术期刊的主编或编纂;获得专利跨越20个;在欧美创立了数个生物医药范畴的高手艺公司;获得跨越30个的国际主要奖项,如:2007年获得有欧洲诺贝尔之称的K?rber欧洲科学奖,2009年获得美国化学会的ClaudeS.Hudson糖科学研究奖,2012年获得国际碳水化合物组织的RoyL.Whistler奖。

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